Нейрогуморальна регуляція репродуктивної функції самок

План

1. Фактори навколишнього середовища і статева циклічність.

2. Рівні ендокринної регуляції репродуктивної системи.

3. Перший, другий рівень регуляції репродуктивної системи.

4. Третій, четвертий рівень регуляції репродуктивної системи.

Література

1.   Л 6, с 72 – 86

2.   Л 5, с 191 - 240

1. Фактори навколишнього середовища  і статева циклічність.

Нейрогуморальна регуляція забезпечує нормальне функціонування організму в мінливих умовах середовища. Проблема нейрогуморальної регуляції репродуктивної функції організму є одним із найскладніших і найзахоплюючих питань фізіології відтворення. Тут вивчаються біологічні, кібернетичні системи, (від грец. kibernetike — мистецтво управління), котрі представлені чисельними взаємозв'язаними елементами, здат­ними сприймати, обробляти, перетворювати, передавати інформацію як від зовнішніх, так і від внутрішніх джерел і відповідно інтегрувати різ­ні сигнали у цілому організмі. Здійснюють цю інтеграцію нервова і гу­моральна системи, об'єднані в єдину — нейроендокринну. Знання цих систем необхідне для регуляції і управління функцією розмноження тварин. Фактори навколишнього середовища впливають на організм, а відтак 1 на формування та прояв статевого циклу. Умовно їх можна розділити па фізичні, хімічні й біологічні.

Фізичні фактори — це теплова та променева енергія, повітря, вода, корм, моціон, світло, стрес. Наприклад, відсутність активного моціону призводить до порушень Кровообігу, редукції і запустіння судин, внаслідок чого змінюється білково-фосфорно-кальцієвий обмін, гемопоез, стероїдогенез.

Оптимальний світловий режим для відтворення у великої рогатої худоби створюється з середини квітня до середини травня, тоді, коли тривалість дня становить 18 год, а темного періоду доби — тільки 6 год. У овець та кіз навпаки, функція розмноження включається при ско­роченні тривалості дня.

Хімічні фактори — це дія на організм різних токсинів, лугів, кислот, медикаментів та інших хімічних речовин.

Біологічні фактори — це в основному вплив на організм самки самця і сигналів, що від нього розповсюджуються: зорових, слухових і нюхових. Останні є найсильнішими і реалізуються феромонами, або статевими аттрактантами, котрі продукуються і виділяються у навколишнє сере­довище пахучими екзокринними залозами. Вони приваблюють інших тва­рин, активуючи ріст, статеве дозрівання і впливаючи на їх статеву пове­дінку. Так, наприклад, свинки віком 5 місяців, при вирощуванні разом З кабанчиками мають масу статевих органів вдвічі більшу від свинок, утримуваних ізольовано.

Важливими є також тактильні імпульси, які сприймаються рецеп­торами шкіри. Після доторкування, погладжування, облизування та інших ласк в організмі відбуваються зміни на біохімічному рівні. Впливають молочність самки і підсисне вирощування новонаро­джених.

2. Рівні ендокринної регуляції репродуктивної системи

Організм складається з величезної кількості клітин, які об'єднуються н окремі органи і системи, утворюючи єдину біологічну систему.

Клітини і органи підтримують постійний зв'язок між собою особливими біологічно активними речовинами (гормонами) за допомогою тонкиx механізмів регуляції їх життєдіяльності, які забезпечують гомеостаз і концентруються у нейрогуморальній системі.

Гормони (від грец. hormao — збуджую, рухаю) це біологічно активні  органічні сполуки, які виробляються спеціалізованими клітинами залоз внутрішньої секреції або деякими нервовими клітинами (нейрогормони) і .здатні цілеспрямовано впливати на діяльність інших органів і тканин шляхом включення до циклу біохімічних реакцій і регуляції обміну речовин та енергії.

Регуляція репродуктивної системи організована за ієрархічним прин ципом. Вона має 6 рівнів, кожен з яких регулюється вищележачими структурами за механізмом зворотного зв'язку.

3. Перший, другий рівень регуляції репродуктивної системи

Першим рівнем регуляції репродуктивної системи є клітинний. Він об'єднує тканини-мішені — точки дії гормонів: це статеві органи і молочні залози, волосяні фолікули і шкіра, кістки, жирова тканина.

Клітини названих тканин і органів містять рецептори для статевих гормонів, завдяки яким вони розпізнають лише необхідні гормо­нальні сигнали. Рецептори є також у гіпофізі і у гіпоталамусі. У деяких клітинах є рецептори для кількох гормонів, тобто вони перебувають під множинним гормональним контролем. Крім того, у клітин різних типів є рецептори для одного й того ж гормону, що забезпечує його множин­ну дію.

Для статевих, або стероїдних гормонів характерними є цитозолрецептори, які знаходяться у цитоплазмі, а для гонадотропних гормонів -рецептори, що локалізуються на клітинних мембранах. Останні є у кліти­нах теки і гранульози яєчників.

Клітина має свої внутрішньоклітинні регулятори — циклічний аденозинмонофосфат (цАМФ), що утворюється у мітохондріях і є продук­том обміну глюкози, і міжклітинні регулятори — простагландини (ПГ) (утворюються з ненасичених жирних кислот, наприклад, арахідоно­вої, у багатьох тканинах організму). Вони діють як локальні модулятори клітинних функцій. На сьогоднішній день відомо 8 типів простагландинів: А, В, С, D, Е, F, Н, І. Вони діють по-різному. Найбільше значення для реалізації функції відтворення мають простагландини Е та F.

У корів простагландини попадають з матки в яєчник місцевим матково-яєчниковим шляхом, що включає матково-яєчникову вену і щільне прилягаючу до її стінки звивисту яєчникову артерію. Простагландини і вени проникають до артерії, а нею до яєчника, зв'язуються з рецептор­ними місцями у жовтому тілі і таким чином порушують стимуляцію лютеінізуючим гормоном аденілатциклази і синтез прогестерону. Через кілька годин після введення простагландину F2α  лютеальні клітини втра­чають рецептори ЛГ, що є сигналом необоротного лютеолізу, тому ще існування жовтого тіла можливе тільки при збереженні здатності лютеїнових клітин сприймати ЛГ і відповідати на нього. Так відбувається регресія жовтого тіла.

У ветеринарній медицині застосовується ряд синтезованих аналогії ПГ F2α: естрофан, ензапрост, аніпрост, ремофан, суперфан, естуфалан еструмат, люталіз, клатрапростин, клопростенол, просольвін. Їх призначають для стимуляції і синхронізації статевої охоти, штучного перериванню вагітності, регуляції і стимуляції статевої функції, лікування тварин з затримкою посліду, субінволюцією матки, постабортальними ускладненнями і з різними гінекологічними захворюваннями.

Після внутрішньом'язевої ін'єкції 2 мл естрофану чи іншого ПГ F2α  коровам і телицям на 5—16-й дні статевого циклу (оптимально — на 8-13-й дні) відбувається швидка регресія жовтого тіла, різко зменшується концентрація у крові прогестерону, що ініціює ріст і дозрівання фолі кулів. Статева охота настає через 72 год, а овуляція — через 96 год. До 5-го дня жовте тіло не чутливе до простагландину, а з 17-го дня починається фізіологічна регресія жовтого тіла. Саме тому для синхронізації охоти звичайно роблять 2 ін'єкції ПГ F2α з інтервалом 11 днів. При цьому незалежно від стадії статевого циклу телиць, перша ін'єкція синхронізує в охоті приблизно половину тварин, що мають жовті тіла (лютеальна фаза статевого циклу), а друге введення препарата «підчищає невідреагувану половину і діє на всю групу у цілому таким чином, що статева охота виявляється у 70-90 % особин. На час другого введення у всих тварин в яєчниках є функціонуючі жовті тіла, що утворилися в результаті стимуляції   ін'єкцією препарату .

Препарати простагландину Е2: дінапростон, простій, сульпростон, метенпрост, гемепрост призначають для підвищення заплідненості, збере­ження вагітності при загрозі переривання, лікування тварин з фолікуляр­ною кістою.

Механізм дії гормонів

Аміни і пептидні гормони діють на специфічні рецептори клітинної мембрани (мішені), котрі зв'язані з ферментом мембрани — аденілатциклазою (АЦ). Комплекс гормона з рецептором активує АЦ і пе­ретворює АТФ у цАМФ. цАМФ активує відповідні ферменти, які й здійснюють гормональний ефект. Дія білкових гормонів швидка і швидкоплинна. Такий механізм дії мають окситоцин і гонадотропні гормони (ГТ). Слово «окситоцин» у перекладі з грецької мови озна­чає «швидкі пологи» (oxys і tokos). Звідси походить також термін «токолітики» — речовини, які розслабляють міометрій і зупиняють родову діяльність.

Стероїдні гормони проходять через мембрану і зв'язуються з рецеп­тором у цитоплазмі. Рецептор транспортує гормон в ядро, після чого вивільняється і знову використовується. В ядрі гормон зворотно взає­модіє з ДНК хромосом, активує ген і на ньому утворюється мРНК, яка виходить з ядра і ініціює синтез білка (ферменту) на рибосомах. Ці ферменти і реалізують кінцевий гормональний ефект, змінюючи харак­тер синтезу речовин клітиною-мішенню. Ефект проявляється повіль­ніше, ніж у білкових гормонів, але дія його продовжується довше. Так діють усі статеві гормони.

Другий рівень регуляції репродуктивної системи: статеві залози і їх гормони. Яєчники інкретують стероїдні гормони: естрогени (естрадіол, естрон, естріол) і прогестерон.

Естрогени утворюються в основному фолікулом, який росте, з холестерину; безпосереднім попередником є андрогени. Також синтезуються v наднирниках, сім'яниках і плаценті вагітних. Естрогени відповідають за вторинні статеві ознаки самки, ріст її статевих органів, спричинюють статеве збудження, тічку, яка проявляється проліферацією  (розростанням) ендометрію і слизової оболонки піхви, статеву охоту, овуляцію, активують моторику матки у період пологів, потенціюють дію окситоцину на міометрій, стимулюють ріст інтерстиції молочної залози..

З природних естрогенів виробляють такі препарати, як естрон (фолікулін), естрадіолу бензоат, естрадіолу дипропіонат і естрадіолу валеріат. Активність природних естрогенів виражається в інтернаціональних одиницях. Серед синтетичних естрогенів найчастіше використовуються синестрол.

Призначають естрогени для стимуляції дозрівання шийки матки пе­ред застосуванням окситоцину у схемах стимуляції родів; при консерва­тивному лікуванні тварин із затримкою посліду, субінволюцією матки і ендометритом, попередження вагітності у перші 5 днів після парування, при нетриманні сечі у сук, підданих оваріоектомії, гіперплазії передміху­рової залози у кобелів, для зниження гіперсексуальності кобелів.

З метою стимуляції статевої функції призначати естрогени не бажано: вони викликають зовнішні ознаки тічки вже за 12-48 год, які звичайно не супроводжуються овуляцією.

Прогестагени, основним з яких є прогестерон, що продукується жов­тим тілом яєчника, наднирниками і плацентою. Він перетворює проліферативну діяльність ендометрію в секреторну і підтримує її в період вагітності (прогестагенна проліферація). У цей період залози слизової оболонки матки виділяють густий секрет, так зване «маткове молоко», а шийка матки і піхва виділяють густий слиз, що закриває цервікальний канал. Прогестерон пригнічує овуляцію, зменшує активність естрогенів, забезпечує гіпотонію матки, необхідну для імплантації і вагітності. Галь­мівний вплив на міометрій забезпечується шляхом блокади передачі нервових імпульсів у м'язових волокнах внаслідок зниження внутріш­ньоклітинної концентрації іонів калію

Найвідомішим препаратом природних прогестагенів є олійний роз­чин прогестерону; синтетичні аналоги прогестерону активніші: прогестагенів першого покоління мегестролу ацетат, медоксипрогестерону ацетат, меленгестролу ацетат; Прогестагени ругого покоління, такі як хлормадинону ацетат, делмадинону ацетат, пролігестон (делвостерон, ковінан) ма­ють пролонговану дію, застосовуються як парентерально, так і всередину.

При введенні екзогенного прогестерону затримується настання тічки і статевої охоти, але статеві центри сенсибілізуються до ендогенних або «ведених зовні гонадотропінів. Після припинення введення гестагена че­рез 2-3 дні проявляється охота. Якщо через 48 год після закінчення обробки прогестероном призначити гонадотропні сироватки жеребних кобил (ГСЖК), можна прискорити і синхронізувати настання охоти. ГСЖК можна вводити за 2 дні до закінчення курсу прогестерону і тоді статева охота настане на 11-й день з початку гормональної обробки. Для настання повноцінного статевого циклу доцільно призначати не коротший дев'ятиденного курс прогестагенів і на другий день цього курсу ін'єктувати 5 мг естрадіолу бензоату чи естрадіолу валеріату.

Прогестерон можна вводити для стимуляції ендокринної функції жовтого тіла і попередження загибелі зародків та збереження вагітності, синхронізації статевих циклів, переривання або затримки статевого цик­лу у сук і кішок.

Для попередження тічки препарат вводять тварині підшкірно у дозі 10-33 мг/кг за такою схемою:

— у період між тічками;

  — через 3 міс. після першого введення;

 — через 4 міс. після другого введення;

— у подальшому — кожні 5 міс.

 При припиненні ін'єкцій ковінану тварини повертаються до нормаль­них статевих циклів протягом року.

Треба пам'ятати, що прогестинотерапія у сук і кішок може призво­дити до розвитку піометри.

Тестостерон — статевий гормон, що виробляється сім'яниками, яєчниками, наднирниками самців і самок. Відповідає за вторинні стате­ві ознаки самців, обумовлює їх агресивність, викликає статевий потяг у самців, а також і у самок приматів. Антагоніст естрогенів, сильний анаболік.

Релаксин активно виділяється жовтим тілом яєчника перед полога­ми і підготовлює пологові шляхи: пом'якшує зв'язки, відкриває шийку матки. Після пологів концентрація релаксину поступово знижується і після 3-го дня уже не виявляється існуючими методами. Відомо, що сигнал для секреції релаксину надходить від бластоцисти уже на 8-10-й дні вагітності. Релаксин разом з прогестероном підтримує перебіг вагіт­ності.

На статеву функцію також впливають гормони наднирників і щитопо­дібної залози. Гормони наднирників — глюкокортикоїди, до яких відно­ситься кортизол, котрий підвищує адаптивні можливості тварин і ініціює пологи. При хронічному стресі відбувається гіпертрофія кори наднир­ників; при цьому надлишкова кількість глюкокортикоїдів гальмує переовуляторний викид ЛГ та овуляцію. Гормони щитоподібної залози: тиро­ксин і трийодтиронін стимулюють майже всі обмінні процеси організму і підвищують реактивність яєчників до дії гонадотропінів. Перед овуля­цією відзначається підйом функціональної активності щитоподібної за­лози, що забезпечує виділення ЛГ. При гіпотіреозі виявляються блокова­ними багато ферментів, які регулюють процеси метаболізму естрогенів.

4. Третій, четвертий рівень регуляції репродуктивної системи.

Третій рівень регуляції репродуктивної системи — гіпофізарний. Гіпофіз — бобоподібне утворення масою від 0,5 до 1 г, розміщується у кістковому заглибленні дна черепа, яке називається турецьким сідлом, безпосередньо під корою головного мозку. Дві долі гіпофіза — передня і задня відрізняються за будовою і функціями.

Передня доля гіпофіза — аденогіпофіз секретує гонадотропні гормони, ГТ (від грец.— гонади і tropos — напрямок). Це ФСГ, ЛГ, ПРЛ, які регулюють діяльність статевих залоз.

ФСГ (фолікулостимулюючий гормон) — синтезується гонадотрофами. Він стимулює ріст фолікула, проліферацію гранульозних клітин, сприяє синтезу естрогенів, індукує утворення рецепторів ЛГ на поверхні клітин гранульози. У самців стимулює епітелій сім'яника і сперміогенез.

  ЛГ (лютеїнізуючий гормон) — бере участь у дозріванні фолікули і спільно з ФСГ — в овуляції. Стимулює синтез прогестерону у лютеоцитах гранульози овульованого фолікула (лютеотропна дія). У самців стимулює розвиток інтерстиційних клітин Лейдіга сім'яника, продукцію тестостерону.

ПРЛ (пролактин) стимулює ріст жовтого тіла, ріст молочних залоз і лактопоез. Гальмує секрецію ФСГ і ЛГ. ЛГ і ПРЛ утворюють лютеотропний комплекс (підтримка структури і функції жовтого тіла) у лабораторних тварин. При низьких концентраціях ПРЛ сприяє, а при високих перешкоджає лютеолізу, певно, за рахунок стимулювання продукції прогестерону.

У плаценті людини і деяких мавп утворюється речовина, яка має біологічну дію, подібну до ЛГ і виділяється з сечею вже на 9-й день після запліднення. Це хоріонічний (плацентарний) гонадотропін (ХГ). Най більша його кількість виділяється між 50-м і 70-м днями вагітності після чого різко зменшується. ХГ стимулює утворення статевих гормоні і яєчниках і сім'яниках, а Також перетворення андрогенів в естрогени  плаценті, викликає овуляцію зрілих фолікулів, а в нестатевозрілих тварин — ріст фолікулів і утворення жовтих тіл.

У вагітних кобил слизова оболонка матки у місцях переходу тіла у ріг утворює речовину, яка має гонадотропну дію — ГСЖК або КГ — кінський гонадотропін.  

 Біологічна дія ГСЖК схожа на комбіновану дію ФСГ і ЛГ з перевагою ФСГ, тобто стимулює ріст фолікулів і їх овуляцію. При значному збільшенні дози стимулює утворення жовтого тіла. Використовується для викликання суперовуляції у донорів ембріонів, підвищення багатоплід­ності в овець, отримання двоєнь у корів, а також для стимуляції і син­хронізації статевого циклу, стимуляції сперміогенезу, лікування гінекологічно  хворих тварин.

Відомо багато препаратів ФСГ і ЛГ:

1. Гонадотропіни СЖК (ГСЖК), які зараз виробляються із крові жеребних кобил у вигляді ліофілізованих, очищених від сторонніх білкових домішок препаратів: фолігон, прегмагон, інтергонан, маротропін, грофолон, гравотадж,

овогон-ТІО, ПГ-600. Особливістю ГСЖК є тривалий період напіврозпаду у крові тварини після їх призначення (від 40 до 125 год), що дозволяє обходитися всього однією ін'єкцією. Для підвищення рівня плодовитості фолігон вводять після завершення попередньої робки прогестагенами.

2. Гіпофізарні гонадотропіни (пітуїтарні, П), які отримують з гіпофізів свиней: ФСГ-П, ФСГ-СУПЕР, ФСГ-Б, фолікотропін, фолітропін. Вони мають короткий період напіврозпаду — всього 6 год і тому інтервали між їх введеннями мають складати не більше 12 год;

3. Гонадотропін менопаузи людини (ГМЛ): пергонал, метродін виробляють із сечі жінок, які знаходяться у клімактеричному періоді. Фізюлогічна роль цього гормона в організмі жінки — звільнення яєчника віл дозрілих граафових фолікулів у період менопаузи. За гонадотропною активністю цей препарат не поступається ФСГ-П, але його виробництво є дуже дорогим.

Задня доля (нейрогіпофіз) виділяє окситоцин і вазопресин. Окситоцин (від грец oksy — швидкий, tokos — пологи) виробляється у гіпоталамусі, рухається аксонами гіпоталамо -гіпофізарного тракту у задню долю гіпофіза і накопичується в  клітинах — пітуїцитах. Витяжку із задньої долі гіпофіза, насичену окситоцином, називають піmyїmpuном. Але гіпофіз, регулюючи стан ендокринних залоз, залишається «слі­пим» відносно навколишнього світу. Цей регулятор може отримувати сигнали, котрі сповіщають, що відбувається у тілі, але не має прямого зв'язку із навколишнім середовищем.

Четвертий рівень регуляції репродуктивної системи, — гіпоталамус. Саме він передає інформацію, отриману із навколишнього се­редовища у робочі органи, до відповідних клітин різних тканин.

Ця спеціалізована структура головного мозку є гібридом нервової і ендокринної систем, своєрідним місцем стиковки двох світів — внутрішнього і зовнішнього Він постійно координує і регулює діяльність різних відділів головного мозку, всіх внутрішніх органів Частість серцевих скорочень, тонус кровоносних судин, температура тіла, кількість води у крові і тканинах, накопичення або витрачання білків, жирів вуглеводів, мінеральних солей, тобто існування всього організму, сталість його внутрішнього середовища знаходиться під контролем гіпоталамуса. Гіпоталамус керує гіпофізом, використовуючи як нервові зв'язки, так і систему кровоносних судин.

У ветеринарній медицині використовуються синтетичні  препарати сурфагон, диригістран, фертагіл, цисторелін, ресептал. При парентеральному введенні вони уже за 30 хв. викликають виділення ЛГ, максимальна концентрація якого встановлюється через 2-3 год після введення. У залежності від призначеної дози можна отримати різний ефект. Менші дози викликають фолікулотропний або овуляторний, а більші — лютеотропний ефект. Наприклад, у корів сурфагон у дозі 10 мкг (2 мл) діє фолікулотропно, а в дозі 20 мкг — лютеотропно і підтримує ендокринну функцію жовтого тіла.

Істотну роль у регуляції статевої функції відіграє епіфіз, в якому утворюються біологічно активні речовини типу мелатоніну і серотоніну, котрі, діючи через гіпоталамус, гальмують секрецію Гн -РГ (антигонадо тропний ефект). Таким чином, епіфіз можна вважати модулятором гіпофіза, тому що він задає необхідний біологічний ритм останньому. Останнім часом, найбільший інтерес дослідників привертає поліпептидний нейрогормон епіфіза — вазотоцин у зв'язку з його високою ефективністю у пригніченні гонадотропної функції гіпофіза.